赛事动态 - 第 3 页 - Regeneron ISEF 国际科学与工程大奖赛

Regeneron ISEF 2025 大奖：ENBM072 - 基于人工智能的光声成像

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，但由于早期检测技术的进步，其死亡率正在下降。尽管目前的成像系统，如乳房X光检查、超声波和磁共振成像 (MRI) 等，已经提高了生存率，但它们仍然存在较高的假阳性率和阴性率，对致密型乳腺的有效性有限，以及筛查疼痛等问题。光声 (PA) 成像技术能够可视化血管而非形态特征，有望克服这些局限性；然而，其图像仍然过于复杂，肉眼难以解读，限制了其临床应用。因此，本研究开发了一种基于人工智能的新型 PA 系统，该系统使用机器学习模型 (MLM) 来检测乳腺癌。为了确保舒适度，患者将乳房轻轻地压在塑料膜上，同时系统将近红外 (NIR) 激光照射到乳房上。血红蛋白独特的 NIR 吸收能力会产生超声波信号，从而可视化血管并生成 PA 图像。然后，MLM 被训练以根据血管模式诊断乳腺癌。为了解决 PA 数据集有限的问题，研究人员采用了迁移学习，即先使用 MRI 图像进行训练，然后再使用 PA 和 MRI 图像进行再训练。共计36例经活检确诊的乳腺癌患者接受了影像学检查，以迁移学习和评估该系统的开发效果。最终，该系统的诊断准确率达到76.83%，且在不同乳腺密度的患者中诊断准确率一致。这些结果凸显了基于AI的PA成像在临床整合方面的潜力，解决了先前研究中在提高筛查准确性和舒适度方面面临的关键障碍。

Regeneron ISEF 2025 大奖：ENBM080 - 使用人工智能和光谱技术的无创血糖仪

糖尿病是美国主要的死亡和慢性病原因之一。目前的血糖监测设备需要抽血，这会导致监测依从性差，最终导致结果恶化。同样，目前的非侵入式技术也不够准确，无法满足家庭实际使用。本研究利用近红外光谱和机器学习技术，旨在研发一种符合FDA标准的廉价、非侵入式血糖监测设备。葡萄糖峰值吸收光谱在850nm和1550nm处被确定。为了提高准确度，研究人员创新性地利用了1450nm（该波长仅被水吸收）来区分葡萄糖的吸收和血液中葡萄糖和水的重叠光谱。测量这些波长在手指上的反射，并将其输入到支持向量回归机器学习模型（SVM）中以预测血糖。该机器学习模型的R平方值为0.905，平均绝对百分比误差为3.9%，表明其在预测血糖水平方面具有很高的准确度。采用配对双侧T检验 (TOST) 评估模型预测均值与FDA批准的血糖仪之间的等效性，同时允许两者之间存在FDA认可的15 mg/dL的差异。基于该检验，该原型机的测量结果在统计学上与FDA批准的血糖仪相当 (P<.001)。因此，这款多光谱光学设备可以通过经济、准确且无痛的血糖监测，彻底改变数百万患者的居家糖尿病护理。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED041 - 具有遗传扰动的心脏缺陷病理学

先天性心脏缺陷 (CHD) 是指出生时存在的心脏结构缺陷。左心发育不全综合征 (HLHS) 是最复杂的先天性心脏缺陷，发生在心脏左侧发育不全的情况下。该病导致 40% 的新生儿心脏病死亡，即使通过外科手术干预，其预期寿命也会缩短约 50 年。HLHS 的根本病因尚不清楚，这限制了靶向治疗的发展。本研究旨在利用基因扰动揭示 HLHS 的分子机制。研究者从 HLHS 患者及其健康父亲（作为对照）的人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 中分化出心肌细胞。siRNA 敲低系统性地沉默了 115 个基因，并在每个细胞中均出现了明显的功能丧失扰动。免疫染色和高内涵成像量化了表型变化，并在对照样本上训练了一个机器学习模型（准确率为 86%），以将扰动分类为“健康”或“不健康”。进一步的分析（全基因组关联研究、主成分分析和特征相关性）确定了 HLHS 病理的关键驱动因素。促使患者细胞趋向健康状态的基因（PPP1R13B、RAI14、SIRT5）被确定为潜在的治疗靶点，其评分降低了 2.15 倍（p < 0.05）。相反，促使父细胞趋向患者表型的基因（PBX1、NR6A1、PRDM16）与 HLHS 的发展有关，其评分增加了 3.3 倍（p < 0.05）。酰基链重塑途径与这些基因变化相关，暗示脂质代谢在疾病发展中的作用。这些发现为 HLHS 发病机制提供了新的见解，并有可能改善诊断和治疗干预。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED054 - ARF6 在 RPE 细胞衰老中的作用

年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种进行性视网膜退化，会导致严重的中央视力障碍，影响着美国近2000万老年人。视网膜色素上皮（RPE）是位于视网膜和脉络膜之间的支持性单层细胞，其退化和功能障碍在AMD患者中很常见。由于高代谢活性和持续的光照，RPE极易发生氧化应激，而氧化应激是衰老过程中细胞衰老的常见驱动因素。ARF6是一种与神经退行性疾病相关的小单体GTP酶，但其在AMD中的作用尚不清楚。本项目利用体外模型研究了ARF6在氧化应激诱导的RPE细胞衰老中的作用。使用腺病毒载体将野生型（WT）、ARF6Q67L（组成性活性）和ARF6T27N（显性负性）导入ARPE-19细胞。随后，用氧化性过氧化氢处理细胞，模拟人眼衰老。通过对常见的细胞衰老标志物pH2A.X（磷酸化组蛋白2A.X）进行免疫荧光检测，确定衰老程度。结果发现，ARF6Q67L显著增加了pH2A.X的聚焦点数量和信号强度，而ARF6T27N则显著降低了聚焦点数量和总信号强度，这表明ARF6的显性负向活性形式可以拮抗RPE衰老，而ARF6的组成性活性形式可以促进RPE衰老。这些发现表明ARF6的活性会影响氧化应激诱导的RPE细胞衰老，并表明ARF6是未来AMD治疗的潜在治疗靶点。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED083 - 靶向晶状体纤维化的新型信号通路

后囊膜混浊 (PCO) 是白内障手术的主要并发症，由上皮间质转化 (EMT) 引起。在本研究中，我研究了一类常用于治疗糖尿病的药物——二肽基肽酶 4 抑制剂 (DPP4i) 的机制作用，旨在通过靶向一种新的染色质重塑通路，开发一种针对 PCO 的概念验证基因疗法。我表明，DPP4 抑制剂通过增强 p38/MAPK 蛋白 (p<0.001) 来减弱 EMT，从而导致下游染色质拓扑结构的改变。值得注意的是，通过 Hi-C 测序，我发现 SNAI1 是通过与其主要增强子顺式分离而被抑制的，而 SMAD2 是通过区室移位而被抑制的。然而，本研究也表明 DPP4 抑制剂具有显著的眼部脱靶效应，这使得 DPP4i 疗法并非理想的长期治疗方案。为了改善这种情况，我开发了一种基于 CRISPR-Cas9 的概念验证基因疗法，该疗法通过插入 cHS4 绝缘子来靶向相同的新功能机制，同时避免了 DPP4 抑制剂的显著细胞毒性。初始体外脂质体转染显示出类似的 EMT 抑制效果，细胞活力提高了 20% 以上（p<0.01）。GUIDE-seq 证实了 gRNA 的脱靶活性极低。随后，我开发并提出了一种潜在的递送方案，即将 eSpCas9 构建体核糖核蛋白包装到透明质酸包被的抗体偶联脂质纳米颗粒中，以便在未来的小鼠研究中进行递送。我的结果揭示了晶状体中通过一种常见药物介导的新型信号通路，我随后利用该通路开发了一种预防白内障手术并发症的疗法。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED065 - 抑制剂 CA170 与 KRAS 疫苗产生协同作用

免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为晚期肺癌的一种有希望的治疗方法。然而，ICI 的缓解率仍然很低。因此，我们需要更好地了解多样化的干预途径，以优化抗肿瘤疗效。小分子 CA170 靶向免疫检查点 V 结构域免疫球蛋白 T 细胞活化抑制因子 (VISTA)，该抑制剂在肺部高表达，克服了现有基于抗体的 ICI 因其膜通透性而存在的局限性。我假设 CA170 这种抗原非依赖性小分子可以与 Kvax（一种针对肺癌 KRAS 突变的抗原特异性疫苗）协同作用，从而促进抗肿瘤免疫应答途径。我分析了小鼠原发性肺癌样本的公开单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据，使用 R 语言中的 Seurat 包来检验该疗法对免疫细胞区室的影响。我通过 CellChat 在我们的受体-配体分析中评估了免疫细胞应答途径。我发现CA170和Kvax之间的协同作用促进了血浆和记忆B细胞增殖，增强了辅助性T细胞功能，并改善了细胞毒性T淋巴细胞的浸润。这项研究表明，抗原特异性疫苗和免疫检查点抑制剂（ICI）相结合的疗法可以增强肺癌的抗肿瘤反应。这可能为开发更好的策略来延长肺癌患者的免疫治疗疗效奠定基础。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED040 - 神经发育障碍的视网膜模型

神经发育障碍 (NDD)，例如自闭症谱系障碍 (ASD) 和注意力缺陷多动障碍 (ADHD)，的早期诊断有助于早期干预，对改善患者的终身预后至关重要。目前的诊断需要精神科医生进行数小时的评估，这表明需要一种更客观、更有效的 NDD 筛查工具。受既往临床研究表明 NDD 患者存在视网膜生理差异的启发，本研究探索视网膜作为 ASD 和 ADHD 生物标志物的作用。在本研究中，我开发了一个基于视网膜图像的可解释卷积神经网络模型，通过事后分析用于 ASD 和 ADHD 诊断。潜在特征空间可视化表明，模型提取的视网膜特征可以有效地区分患者的不同病情。通过生成显著热图来定位重要的视网膜区域，这些热图揭示了与诊断相关的黄斑、视神经乳头和血管。为了更好地理解这些区域，我通过开发和分析一种新型的自闭症谱系障碍（ASD）体外视网膜模型来进一步探索其生物学可解释性。小鼠和人类视网膜细胞系用丙戊酸钠处理，丙戊酸钠是一种用于生成广泛接受的ASD诱导小鼠和脑细胞模型的化学物质。该模型的有效性得到了许多高置信度ASD风险基因表达中断的观察结果的支持。本研究鉴定出几个与视网膜发育相关的差异表达基因，并揭示了它们与ASD病理生理学的新关联。最终，本研究开发了新型的体外和计算机模拟模型，支持视网膜作为客观NDD筛查的可行生物标志物。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED031 - 数据驱动的肝移植预测评分

终末期肝病模型 (MELD) 评分是一种广泛使用的工具，它可以预测 90 天候补名单死亡率，但未能考虑移植后存活率，导致器官分配不理想和长期预后不佳。本研究提出了一个系统性的机器学习流程，结合特征选择、预测模型和可解释性分析，以评估临床和供体变量对肝移植受体 90 天移植后存活率的影响。本研究使用来自器官共享联合网络 (UNOS) 的数据（包含 341,208 名候选患者和 22,123 名供体），研究了训练机器学习算法（包括随机森林、LightGBM、决策树、Hist Gradient Boosting 和 XGBoost）对钠、胆红素、肌酐和冷缺血时间等关键临床变量进行训练。XGBoost 表现出色，预测准确率达到 96%，AUC 为 0.85，优于 MELD 的 48%。分析确定了关键的生存预测因素，例如冷缺血时间、供体死亡原因、供体ICU住院时间以及接受者的临床病史，再次证明了该模型在最大程度减少器官浪费和准确预测风险方面的可靠性。虽然机器学习模型提高了预测准确性，但其在临床环境中的直接应用受到复杂性的限制。PRESTO（生存和移植结果预测评估）评分和桌面软件的开发旨在弥补这一缺陷。该系统将机器学习流程中的关键变量整合到基于Cox回归的评分模型中，并采用MELD评分供临床应用。这项研究将机器学习的精确性与PRESTO的实用性相结合，提供了一个可操作的框架，可以改善生存结果、减少器官浪费并确保公平分配，并有望应用于其他器官移植领域。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED062 - S107 作为 COVID-19 心脏功能障碍的治疗方法

SARS-CoV-2 感染相关的心脏并发症包括心律失常、心肌炎和心力衰竭。然而，COVID-19 诱发的心脏功能障碍的发病机制仍不清楚。本研究探讨了心肌细胞肌浆网中的细胞内钙释放通道——瑞安诺丁受体 (RyR2) 在 COVID-19 诱发的心脏功能障碍的病理生理学中的作用。Rycal s107 是一种 RyR2 稳定剂，已被评估为一种缓解 RyR2 介导的钙漏并恢复 COVID-19 感染啮齿动物心脏功能的治疗药物。对感染小鼠和叙利亚仓鼠心脏组织中免疫沉淀的 RyR2 进行生化分析，结果显示 RyR2 明显磷酸化和氧化，其稳定亚基 calstabin2 耗竭，这是病理性钙漏的标志。原位s107治疗增加了calstabin2与RyR2的结合，可能稳定了该通道。钙火花成像证实了这些发现，表明在用已确定在COVID-19心脏组织中上调的细胞因子治疗的心肌细胞中，钙火花频率显著增加（P<.0001）。体外s107治疗后，钙火花频率恢复正常。超声心动图显示，与对照组相比，感染仓鼠的射血分数降低了0.73倍（P<.001）。体内s107治疗显著改善了心脏功能（P=.02）。这些发现证实了RyR2在与COVID-19相关的心脏病理生理学中的作用，并凸显了s107通过减少RyR2 Ca2+漏出改善心脏功能的治疗潜力。这项研究为未来开展体内研究和临床试验奠定了基础，利用s107降低COVID-19的发病率和死亡率。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED075 - E736D COL22A1对血管稳定性的影响

颅内动脉瘤 (IAs) 是一种血管疾病，其特征是脑血管壁薄弱处膨出。全球有 1.66 亿人患有颅内动脉瘤，由于其可能破裂并发展为蛛网膜下腔出血（死亡率高达 45%），因此构成严重风险。COL22A1 蛋白的 E736D 突变已被确定为颅内动脉瘤的一个有希望的遗传驱动因素，最近的研究证实了 E736D COL22A1 蛋白过表达与斑马鱼胚胎中的血管不稳定性之间的相关性。然而，先前使用的模型蛋白过表达有限，缺乏实验模块性，且研究不够深入。本项目通过构建一种新型突变转基因斑马鱼模型来解决这些问题，该模型利用热休克诱导启动子，通过二元 Gal4/UAS 系统诱导增强的蛋白过表达。将新的突变体与 flk1:GFP 原代对照和野生型 COL22A1 二级对照一起进行测试。DsRED 的表达证实了 Gal4/UAS 系统的成功遗传。在受精后 72 小时 (hpf) 进行血红素染色进行模型验证后，观察到与对照组相比，热应激的 E736D COL22A1 胚胎的出血发生率显著增加 (p < 0.05)。记录的表型比以往任何研究都强，这归因于 Gal4/UAS 系统的实施。荧光原位杂交后，对三组胚胎的颅内周细胞覆盖率（IAs 的一个潜在病理因素）进行分析，结果显示差异不显著 (p > 0.05)，因此需要进一步研究。通过共聚焦图像对血管指标进行量化，为 E736D COL22A1 突变的不稳定效应提供了独特的见解。

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