Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED041 - 具有遗传扰动的心脏缺陷病理学

先天性心脏缺陷 (CHD) 是指出生时存在的心脏结构缺陷。左心发育不全综合征 (HLHS) 是最复杂的先天性心脏缺陷，发生在心脏左侧发育不全的情况下。该病导致 40% 的新生儿心脏病死亡，即使通过外科手术干预，其预期寿命也会缩短约 50 年。HLHS 的根本病因尚不清楚，这限制了靶向治疗的发展。本研究旨在利用基因扰动揭示 HLHS 的分子机制。研究者从 HLHS 患者及其健康父亲（作为对照）的人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 中分化出心肌细胞。siRNA 敲低系统性地沉默了 115 个基因，并在每个细胞中均出现了明显的功能丧失扰动。免疫染色和高内涵成像量化了表型变化，并在对照样本上训练了一个机器学习模型（准确率为 86%），以将扰动分类为“健康”或“不健康”。进一步的分析（全基因组关联研究、主成分分析和特征相关性）确定了 HLHS 病理的关键驱动因素。促使患者细胞趋向健康状态的基因（PPP1R13B、RAI14、SIRT5）被确定为潜在的治疗靶点，其评分降低了 2.15 倍（p < 0.05）。相反，促使父细胞趋向患者表型的基因（PBX1、NR6A1、PRDM16）与 HLHS 的发展有关，其评分增加了 3.3 倍（p < 0.05）。酰基链重塑途径与这些基因变化相关，暗示脂质代谢在疾病发展中的作用。这些发现为 HLHS 发病机制提供了新的见解，并有可能改善诊断和治疗干预。