Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED085 - 肝细胞癌中的 ARID1A 突变

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中最常见的类型是肝细胞癌 (HCC)。HCC 在不同种族、性别和民族之间存在差异，这凸显了了解人口统计学因素如何影响肿瘤生物学的必要性。在本研究中，我分析了 2,351 名 HCC 患者的基因组数据，重点研究了 ARID1A，这是一种在 HCC 中经常突变的基因。ARID1A 突变会破坏染色质重塑和 DNA 修复机制。ARID1A 突变的 HCC 患者的中位生存期显著缩短，男性患者的突变率高于女性，不同种族的黑人患者以及不同年龄段的 30 岁以下或 70 岁以上人群的突变率最高。黑人患者的生存结果也最差。ARID1A 突变的肿瘤表现出广泛的基因组不稳定性，包括跨多个细胞通路的富集突变。在黑人患者中，免疫通路突变和淋巴细胞耗竭表明其肿瘤微环境免疫原性较低，且可能存在免疫疗法耐药性，这使得ARID1A突变成为种族知情疗法的潜在生物标记。我假设，与ARID1A突变肝细胞癌患者延长生存期相关的基因共突变可能导致癌细胞易感性，并揭示新的治疗策略。通过检查无病ARID1A突变肝细胞癌患者肿瘤，我发现了26个基因共突变，其中DNA修复基因POLQ是首要候选基因。值得注意的是，同时携带ARID1A和POLQ突变的患者寿命延长，且未发生不良生存事件，这表明存在合成致死关系。虽然ARID1A和POLQ在正常肝脏中强烈共表达，但它们在癌症中的相关性减弱，暗示存在代偿机制。这些发现使POLQ成为ARID1A突变肝细胞癌的一个有希望的治疗靶点。