Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM024 - Gid8 对癌症 Wnt 信号的调控

超过90%的结直肠癌和50%的乳腺癌是由Wnt信号过度活跃引起的。它是由突变型β-catenin（果蝇中的ArmS10）的过度核易位驱动的，但确切的易位机制尚不清楚。Gid8是一种已知能促进正常Wnt信号传导的泛素连接酶，但从未在过度活跃的癌性Wnt信号传导中进行过测试。本研究旨在探究Gid8在过度活跃的Wnt信号传导中的作用，并精确定位介导其参与的功能域。对表达ArmS10（有/无Gid8敲低）的GAL4/UAS编辑果蝇进行了分析。Gid8敲低抑制了过度活跃的Wnt活性，挽救了癌性表型（p<0.0001），揭示了Gid8作为致癌Wnt信号传导的新型调控因子。荧光成像显示，Gid8 与 Kinesin-2/IFT140（p<0.0001）共定位，后者是引导野生型 β-catenin 的转运蛋白，提示 Gid8 参与了核转运。这揭示了一种此前未被认识的机制，或许可以解释 ArmS10 的入核机制。此外，免疫共沉淀试验证实了 Gid8/ArmS10 的结合（p<0.01），这首次提供了生化证据，证明 Gid8 促进了高活性 Wnt 信号转导中的核转位。为了进一步明确这些发现，研究人员将野生型或突变型 Gid8 转染入人胚肾细胞。结果显示，只有野生型 Gid8 定位至细胞核，而 C 端突变则阻止了其定位（p<0.0001）。这证实了 Gid8 C 端在 Wnt 活性中的重要作用，并强调了其作为干扰高活性信号转导的靶点的作用。这项研究揭示了 Gid8 及其 C 端作为过度活跃的 Wnt 信号传导的新型高度特异性调节器，为破坏当前疗法失败的 Wnt 驱动癌症提供了一个有针对性的切入点。