赛事动态 - 第 22 页 - Regeneron ISEF 国际科学与工程大奖赛

Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED065 - 抑制剂 CA170 与 KRAS 疫苗产生协同作用

免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为晚期肺癌的一种有希望的治疗方法。然而，ICI 的缓解率仍然很低。因此，我们需要更好地了解多样化的干预途径，以优化抗肿瘤疗效。小分子 CA170 靶向免疫检查点 V 结构域免疫球蛋白 T 细胞活化抑制因子 (VISTA)，该抑制剂在肺部高表达，克服了现有基于抗体的 ICI 因其膜通透性而存在的局限性。我假设 CA170 这种抗原非依赖性小分子可以与 Kvax（一种针对肺癌 KRAS 突变的抗原特异性疫苗）协同作用，从而促进抗肿瘤免疫应答途径。我分析了小鼠原发性肺癌样本的公开单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据，使用 R 语言中的 Seurat 包来检验该疗法对免疫细胞区室的影响。我通过 CellChat 在我们的受体-配体分析中评估了免疫细胞应答途径。我发现CA170和Kvax之间的协同作用促进了血浆和记忆B细胞增殖，增强了辅助性T细胞功能，并改善了细胞毒性T淋巴细胞的浸润。这项研究表明，抗原特异性疫苗和免疫检查点抑制剂（ICI）相结合的疗法可以增强肺癌的抗肿瘤反应。这可能为开发更好的策略来延长肺癌患者的免疫治疗疗效奠定基础。

Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED040 - 神经发育障碍的视网膜模型

神经发育障碍 (NDD)，例如自闭症谱系障碍 (ASD) 和注意力缺陷多动障碍 (ADHD)，的早期诊断有助于早期干预，对改善患者的终身预后至关重要。目前的诊断需要精神科医生进行数小时的评估，这表明需要一种更客观、更有效的 NDD 筛查工具。受既往临床研究表明 NDD 患者存在视网膜生理差异的启发，本研究探索视网膜作为 ASD 和 ADHD 生物标志物的作用。在本研究中，我开发了一个基于视网膜图像的可解释卷积神经网络模型，通过事后分析用于 ASD 和 ADHD 诊断。潜在特征空间可视化表明，模型提取的视网膜特征可以有效地区分患者的不同病情。通过生成显著热图来定位重要的视网膜区域，这些热图揭示了与诊断相关的黄斑、视神经乳头和血管。为了更好地理解这些区域，我通过开发和分析一种新型的自闭症谱系障碍（ASD）体外视网膜模型来进一步探索其生物学可解释性。小鼠和人类视网膜细胞系用丙戊酸钠处理，丙戊酸钠是一种用于生成广泛接受的ASD诱导小鼠和脑细胞模型的化学物质。该模型的有效性得到了许多高置信度ASD风险基因表达中断的观察结果的支持。本研究鉴定出几个与视网膜发育相关的差异表达基因，并揭示了它们与ASD病理生理学的新关联。最终，本研究开发了新型的体外和计算机模拟模型，支持视网膜作为客观NDD筛查的可行生物标志物。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED031 - 数据驱动的肝移植预测评分

终末期肝病模型 (MELD) 评分是一种广泛使用的工具，它可以预测 90 天候补名单死亡率，但未能考虑移植后存活率，导致器官分配不理想和长期预后不佳。本研究提出了一个系统性的机器学习流程，结合特征选择、预测模型和可解释性分析，以评估临床和供体变量对肝移植受体 90 天移植后存活率的影响。本研究使用来自器官共享联合网络 (UNOS) 的数据（包含 341,208 名候选患者和 22,123 名供体），研究了训练机器学习算法（包括随机森林、LightGBM、决策树、Hist Gradient Boosting 和 XGBoost）对钠、胆红素、肌酐和冷缺血时间等关键临床变量进行训练。XGBoost 表现出色，预测准确率达到 96%，AUC 为 0.85，优于 MELD 的 48%。分析确定了关键的生存预测因素，例如冷缺血时间、供体死亡原因、供体ICU住院时间以及接受者的临床病史，再次证明了该模型在最大程度减少器官浪费和准确预测风险方面的可靠性。虽然机器学习模型提高了预测准确性，但其在临床环境中的直接应用受到复杂性的限制。PRESTO（生存和移植结果预测评估）评分和桌面软件的开发旨在弥补这一缺陷。该系统将机器学习流程中的关键变量整合到基于Cox回归的评分模型中，并采用MELD评分供临床应用。这项研究将机器学习的精确性与PRESTO的实用性相结合，提供了一个可操作的框架，可以改善生存结果、减少器官浪费并确保公平分配，并有望应用于其他器官移植领域。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED062 - S107 作为 COVID-19 心脏功能障碍的治疗方法

SARS-CoV-2 感染相关的心脏并发症包括心律失常、心肌炎和心力衰竭。然而，COVID-19 诱发的心脏功能障碍的发病机制仍不清楚。本研究探讨了心肌细胞肌浆网中的细胞内钙释放通道——瑞安诺丁受体 (RyR2) 在 COVID-19 诱发的心脏功能障碍的病理生理学中的作用。Rycal s107 是一种 RyR2 稳定剂，已被评估为一种缓解 RyR2 介导的钙漏并恢复 COVID-19 感染啮齿动物心脏功能的治疗药物。对感染小鼠和叙利亚仓鼠心脏组织中免疫沉淀的 RyR2 进行生化分析，结果显示 RyR2 明显磷酸化和氧化，其稳定亚基 calstabin2 耗竭，这是病理性钙漏的标志。原位s107治疗增加了calstabin2与RyR2的结合，可能稳定了该通道。钙火花成像证实了这些发现，表明在用已确定在COVID-19心脏组织中上调的细胞因子治疗的心肌细胞中，钙火花频率显著增加（P<.0001）。体外s107治疗后，钙火花频率恢复正常。超声心动图显示，与对照组相比，感染仓鼠的射血分数降低了0.73倍（P<.001）。体内s107治疗显著改善了心脏功能（P=.02）。这些发现证实了RyR2在与COVID-19相关的心脏病理生理学中的作用，并凸显了s107通过减少RyR2 Ca2+漏出改善心脏功能的治疗潜力。这项研究为未来开展体内研究和临床试验奠定了基础，利用s107降低COVID-19的发病率和死亡率。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED075 - E736D COL22A1对血管稳定性的影响

颅内动脉瘤 (IAs) 是一种血管疾病，其特征是脑血管壁薄弱处膨出。全球有 1.66 亿人患有颅内动脉瘤，由于其可能破裂并发展为蛛网膜下腔出血（死亡率高达 45%），因此构成严重风险。COL22A1 蛋白的 E736D 突变已被确定为颅内动脉瘤的一个有希望的遗传驱动因素，最近的研究证实了 E736D COL22A1 蛋白过表达与斑马鱼胚胎中的血管不稳定性之间的相关性。然而，先前使用的模型蛋白过表达有限，缺乏实验模块性，且研究不够深入。本项目通过构建一种新型突变转基因斑马鱼模型来解决这些问题，该模型利用热休克诱导启动子，通过二元 Gal4/UAS 系统诱导增强的蛋白过表达。将新的突变体与 flk1:GFP 原代对照和野生型 COL22A1 二级对照一起进行测试。DsRED 的表达证实了 Gal4/UAS 系统的成功遗传。在受精后 72 小时 (hpf) 进行血红素染色进行模型验证后，观察到与对照组相比，热应激的 E736D COL22A1 胚胎的出血发生率显著增加 (p < 0.05)。记录的表型比以往任何研究都强，这归因于 Gal4/UAS 系统的实施。荧光原位杂交后，对三组胚胎的颅内周细胞覆盖率（IAs 的一个潜在病理因素）进行分析，结果显示差异不显著 (p > 0.05)，因此需要进一步研究。通过共聚焦图像对血管指标进行量化，为 E736D COL22A1 突变的不稳定效应提供了独特的见解。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED008 - 新型抗癌药物胶囊

每年有超过一千万人死于癌症。目前许多癌症疗法会给患者带来有害的副作用，而且费用过高，最终导致患者做出损害其癌症治疗质量的决定。本项目研发了多功能药物胶囊，可用于将治疗和诊断药物输送至肿瘤，同时避免健康组织产生毒性副作用。微球由水凝胶制成，这种水凝胶赋予其荧光和磁性，可用于热疗。这些微球显示出在肿瘤中持续释放药物的潜力。在果蝇体内实验中，水凝胶未显示明显的毒性反应。研究发现，光热疗法和磁热疗法相结合对三阴性乳腺癌细胞具有治疗作用（降低代谢活性并增加细胞凋亡水平），而对健康细胞的影响极小甚至没有，这可以作为一种基于癌细胞热容量降低的选择性癌症治疗方法。研究还观察到，水凝胶选择性地提高了癌细胞的氧化应激水平。这些微球展现出能够容纳脂质体的能力，可用于改善化疗和放疗的输送。研究还发现，这些微球可以容纳碘化造影剂，用于同时进行诊断成像和治疗，从而监测肿瘤进展。微球的磁性可通过外部磁控直接治疗肿瘤。用于制造微球的所有材料均为良性且价格低廉，从而为患者提供了一种基于可及性和可负担性的医疗保健选择。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED049 - 解决微塑料病理的生物平台

塑料污染构成了一场全球性的“同一健康”危机，影响着人类、动物和环境。微塑料已被检测到存在于人体血液和各种组织中，越来越多的证据表明其与血栓、动脉斑块和肿瘤发展存在潜在联系，尽管两者之间的因果关系尚不明确。这凸显了对创新模型系统的需求，以研究微塑料的健康影响并探索潜在的干预措施。我开发了一个新颖的“塑料瘤”平台，该平台利用人体细胞、荧光聚苯乙烯微塑料颗粒和细胞外基质的三维（3D）培养。该模型可在体外重现微塑料诱导的细胞疾病。我利用多参数流式细胞术，证明骨髓细胞（主要是中间型单核细胞（CD14+CD16+）和经典型单核细胞（CD14+CD16-））能够主动吞噬微塑料并被激活，导致其在三维细胞培养中聚集并形成斑块状或结节状病变。一个可扩展的3D模型，结合永生化肺细胞，产生了更显著的病变，展现了聚苯乙烯微塑料的斑块样或肿瘤样效应。该系统能够进行高内涵疗法筛选，鉴定出FDA批准的、具有抗黏附和抗炎特性的新型药物，这些药物可以缓解微塑料引起的病变。该模型易于修改，可轻松包含其他细胞类型。重要的是，该生物工程平台为研究微塑料相关病理、识别新疗法和评估毒性提供了一种有效的工具。最后，该多功能平台可以促进新的研究，减少微塑料研究中的动物使用，并可进行修改以用于研究其他污染引起的疾病。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED066 - 微环境和 RK-33 对巨噬细胞的影响

儿童肉瘤约占儿童实体瘤的 10%，转移性疾病的存活率低至 20-25%。尽管做出了许多努力，但转移性肉瘤的存活率改善仍然有限。本研究探讨了肿瘤微环境的作用以及 DDX3 抑制剂 RK-33 影响巨噬细胞浸润并改善转移性肉瘤患者治疗结果的潜力。确定肿瘤转移潜能的一种方法是评估其巨噬细胞浸润。巨噬细胞种类繁多，从具有促炎作用并有助于防止转移的 M1 到具有促肿瘤活性并有助于转移的 M2。在本研究中，通过免疫荧光染色测量巨噬细胞浸润。通过量化染色组织区域内的染色量来测量巨噬细胞浸润。与皮下肿瘤相比，原位肿瘤整体巨噬细胞浸润更高，尤其是M2巨噬细胞浸润，表明其具有促肿瘤活性。这些结果凸显了原位肿瘤的转移倾向，并表明肿瘤微环境在肿瘤转移潜能中起着至关重要的作用。此外，经RK-33治疗的原位肿瘤和皮下肿瘤均比未治疗的肿瘤样本显示出更高的M1巨噬细胞浸润，而M2巨噬细胞浸润几乎没有增加。这种免疫激活的增强使肿瘤微环境从免疫学上的“冷”状态转变为“热”状态，从而增强了抗肿瘤免疫力并减轻了转移。这些发现凸显了RK-33靶向肿瘤微环境并提高转移性肉瘤患者生存率的潜力。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED085 - 肝细胞癌中的 ARID1A 突变

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中最常见的类型是肝细胞癌 (HCC)。HCC 在不同种族、性别和民族之间存在差异，这凸显了了解人口统计学因素如何影响肿瘤生物学的必要性。在本研究中，我分析了 2,351 名 HCC 患者的基因组数据，重点研究了 ARID1A，这是一种在 HCC 中经常突变的基因。ARID1A 突变会破坏染色质重塑和 DNA 修复机制。ARID1A 突变的 HCC 患者的中位生存期显著缩短，男性患者的突变率高于女性，不同种族的黑人患者以及不同年龄段的 30 岁以下或 70 岁以上人群的突变率最高。黑人患者的生存结果也最差。ARID1A 突变的肿瘤表现出广泛的基因组不稳定性，包括跨多个细胞通路的富集突变。在黑人患者中，免疫通路突变和淋巴细胞耗竭表明其肿瘤微环境免疫原性较低，且可能存在免疫疗法耐药性，这使得ARID1A突变成为种族知情疗法的潜在生物标记。我假设，与ARID1A突变肝细胞癌患者延长生存期相关的基因共突变可能导致癌细胞易感性，并揭示新的治疗策略。通过检查无病ARID1A突变肝细胞癌患者肿瘤，我发现了26个基因共突变，其中DNA修复基因POLQ是首要候选基因。值得注意的是，同时携带ARID1A和POLQ突变的患者寿命延长，且未发生不良生存事件，这表明存在合成致死关系。虽然ARID1A和POLQ在正常肝脏中强烈共表达，但它们在癌症中的相关性减弱，暗示存在代偿机制。这些发现使POLQ成为ARID1A突变肝细胞癌的一个有希望的治疗靶点。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED056 - 再生医学中的细菌纤维素

细菌纤维素 (BC) 因其生物相容性、保水性和高拉伸强度，是一种很有前景的伤口愈合和再生医学生物材料。本研究评估了 BC 在感染管理和促进成纤维细胞增殖方面的潜力，以将其用作组织工程中的先进伤口敷料/支架。为了评估 BC 的抗菌性能，将水凝胶用最低抑菌浓度的阿莫西林 (2 μg/mL) 处理大肠杆菌，并在含有大肠杆菌的 Mueller-Hinton 琼脂平板上进行测试。将 18 个培养皿在 37°C 下孵育 24 小时，处理后再孵育 24 小时，并在每个时间点测量细菌菌落和直径。在最初的 24 小时孵育后，用注入抗菌剂的 BC 处理 6 个培养皿，用仅 BC 处理的 6 个培养皿作为对照，用未添加 BC 处理的 6 个培养皿作为阴性对照。结果表明，与未处理的对照组和阴性对照组相比，经抗菌处理的BC样品中细菌生长显著减少（p < 0.0001），证实了BC具有抑制细菌增殖的能力。为了评估细胞增殖，将小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）培养于96孔板中，并在24小时后添加BC，使细胞贴壁。48小时后进行的MTT分析显示，经BC处理的孔中成纤维细胞活力显著提高（p < 0.01），这表明BC具有作为细胞附着和生长的支架/水凝胶的潜力。这些发现证明了BC具有预防感染和促进组织再生的能力。BC的组织修复能力可与生长因子或干细胞结合，增强其再生潜力，为其在组织工程、器官支架和高级生物整合领域的应用开辟新的可能性。

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