赛事动态 - 第 14 页 - Regeneron ISEF 国际科学与工程大奖赛

Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED049 - 解决微塑料病理的生物平台

塑料污染构成了一场全球性的“同一健康”危机，影响着人类、动物和环境。微塑料已被检测到存在于人体血液和各种组织中，越来越多的证据表明其与血栓、动脉斑块和肿瘤发展存在潜在联系，尽管两者之间的因果关系尚不明确。这凸显了对创新模型系统的需求，以研究微塑料的健康影响并探索潜在的干预措施。我开发了一个新颖的“塑料瘤”平台，该平台利用人体细胞、荧光聚苯乙烯微塑料颗粒和细胞外基质的三维（3D）培养。该模型可在体外重现微塑料诱导的细胞疾病。我利用多参数流式细胞术，证明骨髓细胞（主要是中间型单核细胞（CD14+CD16+）和经典型单核细胞（CD14+CD16-））能够主动吞噬微塑料并被激活，导致其在三维细胞培养中聚集并形成斑块状或结节状病变。一个可扩展的3D模型，结合永生化肺细胞，产生了更显著的病变，展现了聚苯乙烯微塑料的斑块样或肿瘤样效应。该系统能够进行高内涵疗法筛选，鉴定出FDA批准的、具有抗黏附和抗炎特性的新型药物，这些药物可以缓解微塑料引起的病变。该模型易于修改，可轻松包含其他细胞类型。重要的是，该生物工程平台为研究微塑料相关病理、识别新疗法和评估毒性提供了一种有效的工具。最后，该多功能平台可以促进新的研究，减少微塑料研究中的动物使用，并可进行修改以用于研究其他污染引起的疾病。

Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED066 - 微环境和 RK-33 对巨噬细胞的影响

儿童肉瘤约占儿童实体瘤的 10%，转移性疾病的存活率低至 20-25%。尽管做出了许多努力，但转移性肉瘤的存活率改善仍然有限。本研究探讨了肿瘤微环境的作用以及 DDX3 抑制剂 RK-33 影响巨噬细胞浸润并改善转移性肉瘤患者治疗结果的潜力。确定肿瘤转移潜能的一种方法是评估其巨噬细胞浸润。巨噬细胞种类繁多，从具有促炎作用并有助于防止转移的 M1 到具有促肿瘤活性并有助于转移的 M2。在本研究中，通过免疫荧光染色测量巨噬细胞浸润。通过量化染色组织区域内的染色量来测量巨噬细胞浸润。与皮下肿瘤相比，原位肿瘤整体巨噬细胞浸润更高，尤其是M2巨噬细胞浸润，表明其具有促肿瘤活性。这些结果凸显了原位肿瘤的转移倾向，并表明肿瘤微环境在肿瘤转移潜能中起着至关重要的作用。此外，经RK-33治疗的原位肿瘤和皮下肿瘤均比未治疗的肿瘤样本显示出更高的M1巨噬细胞浸润，而M2巨噬细胞浸润几乎没有增加。这种免疫激活的增强使肿瘤微环境从免疫学上的“冷”状态转变为“热”状态，从而增强了抗肿瘤免疫力并减轻了转移。这些发现凸显了RK-33靶向肿瘤微环境并提高转移性肉瘤患者生存率的潜力。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED085 - 肝细胞癌中的 ARID1A 突变

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中最常见的类型是肝细胞癌 (HCC)。HCC 在不同种族、性别和民族之间存在差异，这凸显了了解人口统计学因素如何影响肿瘤生物学的必要性。在本研究中，我分析了 2,351 名 HCC 患者的基因组数据，重点研究了 ARID1A，这是一种在 HCC 中经常突变的基因。ARID1A 突变会破坏染色质重塑和 DNA 修复机制。ARID1A 突变的 HCC 患者的中位生存期显著缩短，男性患者的突变率高于女性，不同种族的黑人患者以及不同年龄段的 30 岁以下或 70 岁以上人群的突变率最高。黑人患者的生存结果也最差。ARID1A 突变的肿瘤表现出广泛的基因组不稳定性，包括跨多个细胞通路的富集突变。在黑人患者中，免疫通路突变和淋巴细胞耗竭表明其肿瘤微环境免疫原性较低，且可能存在免疫疗法耐药性，这使得ARID1A突变成为种族知情疗法的潜在生物标记。我假设，与ARID1A突变肝细胞癌患者延长生存期相关的基因共突变可能导致癌细胞易感性，并揭示新的治疗策略。通过检查无病ARID1A突变肝细胞癌患者肿瘤，我发现了26个基因共突变，其中DNA修复基因POLQ是首要候选基因。值得注意的是，同时携带ARID1A和POLQ突变的患者寿命延长，且未发生不良生存事件，这表明存在合成致死关系。虽然ARID1A和POLQ在正常肝脏中强烈共表达，但它们在癌症中的相关性减弱，暗示存在代偿机制。这些发现使POLQ成为ARID1A突变肝细胞癌的一个有希望的治疗靶点。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BMED056 - 再生医学中的细菌纤维素

细菌纤维素 (BC) 因其生物相容性、保水性和高拉伸强度，是一种很有前景的伤口愈合和再生医学生物材料。本研究评估了 BC 在感染管理和促进成纤维细胞增殖方面的潜力，以将其用作组织工程中的先进伤口敷料/支架。为了评估 BC 的抗菌性能，将水凝胶用最低抑菌浓度的阿莫西林 (2 μg/mL) 处理大肠杆菌，并在含有大肠杆菌的 Mueller-Hinton 琼脂平板上进行测试。将 18 个培养皿在 37°C 下孵育 24 小时，处理后再孵育 24 小时，并在每个时间点测量细菌菌落和直径。在最初的 24 小时孵育后，用注入抗菌剂的 BC 处理 6 个培养皿，用仅 BC 处理的 6 个培养皿作为对照，用未添加 BC 处理的 6 个培养皿作为阴性对照。结果表明，与未处理的对照组和阴性对照组相比，经抗菌处理的BC样品中细菌生长显著减少（p < 0.0001），证实了BC具有抑制细菌增殖的能力。为了评估细胞增殖，将小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）培养于96孔板中，并在24小时后添加BC，使细胞贴壁。48小时后进行的MTT分析显示，经BC处理的孔中成纤维细胞活力显著提高（p < 0.01），这表明BC具有作为细胞附着和生长的支架/水凝胶的潜力。这些发现证明了BC具有预防感染和促进组织再生的能力。BC的组织修复能力可与生长因子或干细胞结合，增强其再生潜力，为其在组织工程、器官支架和高级生物整合领域的应用开辟新的可能性。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM015 - 针对多囊卵巢综合征（PCOS）中的过氧亚硝酸盐-炎症轴

生化信号在女性生殖健康各种疾病进程的分子通路中发挥着关键作用。多囊卵巢综合征 (PCOS) 影响着全球 6600 万育龄女性，目前尚无明确的治疗方案。我假设过氧亚硝酸盐（一种强氧化剂）会触发微小 RNA (miR)-21 的激活，最终激活小鼠类器官和人颗粒细胞 (KGN) 中的炎症小体。我使用一种新型小鼠卵巢类器官系统和一种人源体外细胞模型，结果表明这两种系统均能显著增加 miR21 的表达，同时 ONOO- 的表达也同步增加。为了证明生化氧化还原通路的作用，我使用了 DMPO（硝酮自旋捕集剂）、Apocynin（NOX2 酶抑制剂）和苯硼酸 (PBA)（过氧亚硝酸盐清除剂）。结果表明，过氧亚硝酸盐通路的特异性抑制剂显著降低了 miR21 水平，提示 ONOO- 参与了 miR21 的激活。研究还表明，ONOO- 是由 NOX2 酶激活而产生的，因为 p47 phox 转位至膜的抑制剂阿扑麻宁 (apocynin) 会阻断 ONOO- 的形成。为了研究 ONOO- 是否也调节下游炎症小体的激活，我利用双标记免疫荧光显微镜观察了 NLRP3-ASC2 的共定位。此外，ONOO- 抑制剂显著降低了炎症小体的激活和分泌性促炎细胞因子 IL1β 的释放。总之，我的数据表明，PCOS 中存在一种独特且新颖的氧化还原介质，它位于 miR21-NLRP3 轴上游，可以作为治疗靶点，而 PBA 正是 PCOS 的一种新型治疗方法。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM006 - 改进生育力评估的新型测试方法

由于血液中抗苗勒氏管激素 (AMH) 浓度低，且需要依赖训练有素的人员进行可靠的血液采集，因此在家采集血液（例如用于生育力检查的干血片）一直颇具挑战性。AMH 是由卵巢中生长缓慢的窦状卵泡 (AFC) 产生的激素，被认为可以反映女性的生殖潜能。本研究旨在开发并验证一种使用干基质微量样本 (DMMS) 的 AMH 血液检测方法，这是一种允许单滴血持续吸收的新技术。这种 DMMS AMH 检测方法方便、经济高效、易于获取，并有助于早期评估女性的生育能力。诊断低反应患者（≤5AFC，POI）将有助于避免重复 IVF 周期，而诊断高反应患者（>40AFC，PCOS）将有助于避免卵巢过度刺激。此外，该检测方法还可以帮助乳腺癌患者评估其在雌激素治疗前后的生育能力。使用 DMMS 测量的 AMH 具有可重复性（<8%CV）、准确性（与 FSH、LH、抑制素 B 和雌二醇无交叉反应），并且对血细胞比容无显著干扰（线性稀释，y=0.98x）。DMMS AMH 测量值与血浆 AMH 水平高度相关（rs=0.996），斜率为 0.66。可将系数为 0.66 的 DMMS AMH 浓度报告为血浆当量。DMMS AMH 测量值与使用经阴道超声收集的 AFC 高度相关（rs=0.813）。在 >5AFC 和 AMH 截止值为 0.66ng/mL 时进行生育力评估的灵敏度为 91.8%，准确度为 90.9%。在 AMH 测试中加入抑制素 B 测量值可将灵敏度提高到 95.9%，准确度为 94.6%。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM037 - 用于识别TNBC外泌体的纳米系统

随着乳腺癌死亡率的上升，开发能够在转移前快速识别的早期诊断技术至关重要。三阴性乳腺癌 (TNBC) 占乳腺癌的 10-15%，其特征是缺乏雌激素、孕激素和 HER-2 受体。受体的缺乏导致靶向治疗的缺乏和更高的死亡率，凸显了早期检测的必要性。外泌体是血液中大量存在的细胞外囊泡，含有其来源细胞特有的生物标志物。如果能够检测到血液中多个 TNBC 外泌体的存在，那么将能够实现早期检测，并进一步了解癌症行为和预测最佳治疗方案。在本研究中，我们报告了一种基于水果的磁荧光碳点纳米结构的设计，用于识别与 TNBC 相关的外泌体。我们使用橙皮、黄瓜和哈密瓜有机材料制备了黄色、绿色和蓝色碳点。采用EDC/NHS偶联法将碳点与胺基功能化的Fe2O3磁性纳米粒子（MNP）偶联。MNP-碳点复合材料与适体偶联，形成磁荧光纳米结构。该纳米结构随后应用于混合外泌体环境，对肌腱蛋白C、泛素羧基末端水解酶L1和程序性细胞死亡配体-1外泌体表现出良好的特异性，从而实现了对三阴性乳腺癌（TNBC）的多外泌体检测。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM013 - 针对 DNP mRNA 递送的 IAJD 设计优化

可电离脂质纳米颗粒 (LNP) 是 mRNA 疗法的主流递送机制。pH 敏感质子化使其膜能够根据周围 pH 值进行有利的（去）稳定化，从而最大限度地降低血流毒性并促进内吞后逃逸。然而，LNP 的 mRNA 转染效率 (TE) 受限于其进入靶细胞的效率。为了克服这些局限性，近期开发了树枝状聚合物纳米颗粒 (DNP) 递送系统，该系统采用可电离两亲性 Janus 树枝状聚合物 (IAJD)，并因其结构（单组分）简单性和更高的稳定性而成为一种有前景的替代方案。本研究旨在阐明特定 IAJD 结构组分对 mRNA TE 的影响，并开发新型 IAJD 候选物，以实现最大预测 TE 并降低合成复杂性。系统地定义和编码了结构成分和 DNP 配制条件，以便进行计算分析。荧光素酶诱导的 HEK293T 发光被用作 mRNA TE 的定量指标。利用极端梯度提升法 (Extreme Gradient Boosting) 开发了一种新的 TE 预测模型，该模型克服了数据集不平衡的问题，最终得到了三个新的、优化的 IAJD 候选物，其预测 TE 值超过了之前已鉴定的 IAJD。第一个设计表现出比 IAJD22（现有体外发光最高的 IAJD）更低的合成复杂度，表明在不影响 TE 的情况下，实验室规模/工业合成的可行性更高。这些发现凸显了机器学习驱动的 IAJD 优化的潜力。结合高通量体外试验，该方法可以显著加速 mRNA 疗法的开发，并改进递送机制。本研究首次提出了针对 mRNA TE 的 IAJD 结构优化的计算研究。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM005 - 用于精神障碍诊断的传感器和生物传感器

大约七分之一的人在青少年时期会经历精神障碍。目前，诊断这些疾病的主要方法是通过临床工具（在线评估或问卷调查）。本项目提议开发一种新型传感器和生物传感器，用于检测两种有助于精神障碍诊断的生物标志物：血清素（5-HT）和microRNA-1202。为了开发5-HT传感器，将使用基于邻苯二胺（OPD）的分子印迹聚合物（MIP）。MIP将在玻碳电极表面合成，含有OPD单体和5-HT模板。随后的清洗将形成用于选择性5-HT识别的空腔。为了开发microRNA生物传感器，四通连接（4WJ）技术首次应用于microRNA-1202的识别。 4WJ 由 DNA 茎环探针 (SL) 组成，该探针连接到金电极上，用于识别目标 (microRNA-1202)。m 链和 f 链（各包含一半 SL 和 microRNA-1202 互补序列）用于提供选择性并辅助杂交过程。5-HT 传感器的检测限 (LOD) 为 3.2 μM，microRNA-1202 的检测限为 0.5 纳摩尔。两者均具有较高的重现性（10% 或更低）、选择性和灵敏度。使用 HPLC 参考方法和 microRNA-1202 生物传感器的样品回收率对 5-HT 传感器进行了验证。未来的工作包括将这些传感器应用于血液和唾液等生物样本。

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Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM038 - 利用酶进行可持续生物燃料生产

生物燃料是应对气候变化的关键，因为它可以作为化石燃料的低碳替代品，从而减少温室气体排放。高效地将废弃物转化为燃料可以促进循环经济，并以可持续的方式应对环境和能源挑战。本研究探索利用来自非微生物废弃物（例如植物叶片、种子和果皮）的酶，分解模拟的农业、家庭和咖啡废弃物，以生产生物燃料。提取淀粉酶、脂肪酶和纤维素酶等酶，通过泡沫分离富集，并研究其酶动力学。这些酶被固定在食品基质上，并使用朗缪尔和弗罗因德利希吸附模型进行表征。采用析因设计（2个水平，5个因子；90次实验）优化条件后，在受控生物反应器中考察了好氧和厌氧条件下的油提取。采用电凝聚和电氧化法澄清废弃物中的污泥，并对澄清后的油进行化学和酶促酯交换反应。在有氧条件下，模拟生活垃圾的油提取效率最高，增重显著，含油率也显著提高。相反，在厌氧条件下，咖啡渣的增重和含油率最高（30% w/w）。本研究通过统计响应面法 (RSM) 和中心复合设计 (CCD) 优化条件，研究了高产酶促酯交换反应。从垃圾中提取的油产率为 14–32%，其中 86% 转化为关键生物柴油成分 FAAE。使用近红外光谱 (NIRS) 分析 FAAE 的形成。采用 ASTM 铜氧化试验对最终富含 FAAE 的生物柴油进行了可行性测试。

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