Regeneron ISEF 2025 大奖：BCHM013 - 针对 DNP mRNA 递送的 IAJD 设计优化

可电离脂质纳米颗粒 (LNP) 是 mRNA 疗法的主流递送机制。pH 敏感质子化使其膜能够根据周围 pH 值进行有利的（去）稳定化，从而最大限度地降低血流毒性并促进内吞后逃逸。然而，LNP 的 mRNA 转染效率 (TE) 受限于其进入靶细胞的效率。为了克服这些局限性，近期开发了树枝状聚合物纳米颗粒 (DNP) 递送系统，该系统采用可电离两亲性 Janus 树枝状聚合物 (IAJD)，并因其结构（单组分）简单性和更高的稳定性而成为一种有前景的替代方案。本研究旨在阐明特定 IAJD 结构组分对 mRNA TE 的影响，并开发新型 IAJD 候选物，以实现最大预测 TE 并降低合成复杂性。系统地定义和编码了结构成分和 DNP 配制条件，以便进行计算分析。荧光素酶诱导的 HEK293T 发光被用作 mRNA TE 的定量指标。利用极端梯度提升法 (Extreme Gradient Boosting) 开发了一种新的 TE 预测模型，该模型克服了数据集不平衡的问题，最终得到了三个新的、优化的 IAJD 候选物，其预测 TE 值超过了之前已鉴定的 IAJD。第一个设计表现出比 IAJD22（现有体外发光最高的 IAJD）更低的合成复杂度，表明在不影响 TE 的情况下，实验室规模/工业合成的可行性更高。这些发现凸显了机器学习驱动的 IAJD 优化的潜力。结合高通量体外试验，该方法可以显著加速 mRNA 疗法的开发，并改进递送机制。本研究首次提出了针对 mRNA TE 的 IAJD 结构优化的计算研究。